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2018-10-19 04:44 来源:甘肃新闻网

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今天(周一) 14:51

2018-10-19

靶点难寻:新药创制只能亦步亦趋

  • 2018-10-19
  • 来源:科技日报
  • 作者:

 “靶点就如组成金字塔的一块特定的石头,它就在那儿,但要准确找到,却并不是件容易的事儿。”10月14日, 南京传奇生物科技公司首席科学官范晓虎博士在接受科技日报记者采访时说。

  从发现PD-1分子到相关药物问世、摘得诺奖,日本免疫学家本庶佑用了26年。找靶点难,这是全球新药研发业界的共识,中国尤为如此。

  “2008年,新药创制专项实施以来,我国批准了35个1类新药,可没有一个靶点是自己首先发现的。”重大新药创制国家科技重大专项(简称新药创制专项)技术副总师、中国科学院院士陈凯先说,今年以来,几乎每隔一两个月就有一个我国自主研发的新药获批上市,呈现出一种前所未有的集中爆发态势。

  但与发达国家先进水平相比,我国新药研发仍有很大差距,陈凯先表示,我国目前绝大部分创新药物还是在国外发现的作用机制、作用靶点基础上研发出来的。基础研究薄弱,缺乏我国首创的新机制、新靶点和核心技术,致使我们的新药研发总体上还是沿着人家的路子走。

  位难寻 国产创新药瓶颈凸显

  靶点是新药研发的基础,一个靶点可以成就一个产业。“我国的创新药真要有突破,就要从靶点的发现做起。”中国科学院院士、四川大学教授魏于全说。

  寻找新靶点究竟难在哪儿?范晓虎告诉记者,药物与体内生物大分子的结合部位即药物靶点。药物作用靶点可以是受体、酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等,其发现和验证是一个非常复杂的过程。“首先需要找到一个与疾病发生发展相关的调控通路,通过通路发现其核心蛋白,看清楚蛋白的结构,尤其是结构的中心,即控制其运转的核心部位。就像一把锁,要找到与之匹配的一把钥匙,钥匙只是插进去还不行,还要能旋转,在此基础上合成的小分子化合物才能对疾病有效。”范晓虎说。

  范晓虎表示,即使有了理论上的(潜在的)好靶点,也不一定能开发出好的药物,因为人工设计和天然药物筛选等都有很多局限性,得到的候选药物的安全性还有待考察,药物的代谢、毒副作用都可以影响成药性。“国内药物靶点的发现、确认研究还缺乏有效的方法和技术,以致新靶点的发现较为稀少。”中国药理学会副理事长杜冠华说。

  陈凯先认为,新药研究是一个完整的技术链,包括靶点的发现和确证、新药先导化合物的发现优化和候选新药的确定等,涉及到众多环节。但原始创新尤为重要。以抗肿瘤药物研发为例,几十年来,先后出现了细胞毒类药物-肿瘤新生血管抑制剂等多个研究热点,但没有一个是中国开创的。

  “底层共性和核心技术的原始创新与突破也极为重要。”陈凯先说,如抗体偶联药物(即所谓ADC药物),抗体就像一个导弹,把药物精准地运送到肿瘤部位发挥作用,如何把抗体和抗肿瘤药物用化学键连接起来,就是关键核心技术。不掌握这些技术,ADC药物的研发就会遇到“卡脖子”的瓶颈。

  风险大 让药企望而却步

  众所周知,新药研发有“两高一长”之说:高投入、高风险、长周期。贝达药业战略合作高级总监李盈博士介绍,一款新药从开始研发到获批上市,必须要经过体外、临床前动物、临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期等一系列研究,没有捷径可走,10到15年是很正常的时间,花费至少要10亿美元。

  “从成千上万候选药物到具备成药性、通过三期临床实验的新药,这个过程真是九死一生,开发费用巨大,中国企业愿意投入大笔资金进行研发的还是凤毛麟角。”范晓虎说。的确,一位在美国从事新药研发的人士也表示,国内知识产权保护还不健全,几乎不会有企业愿意投入巨额资金去做。

  正因此,李盈说,国内靶向药物研发还是以me-too、me-better (我也跟着做,但做得更好)为主,不管是大分子还是小分子,都是在既定靶点上发现的,针对新靶点的药物基本空白。据了解,迄今已发现的治疗药物靶点总数共有500多个,国内药物开发最为集中的大约有20个,如EGFR、VEGFR2、HER2、PD-1等。“这种一拥而上的现象相当严重,为规避风险,企业往往在国外已有靶点基础上去重新设计化学结构,开发出新的药物,造成同类靶点在研药物好几十个。导致重复、同质化竞争,也造成研发资源和资金的浪费。”陈凯先说。

  “确实,新靶点的首款药有非常大的风险,当然也会有巨大的回报。”李盈说,以CDK4/6这个靶点为例,第一个药是辉瑞研发的,卖了30亿美元,第二个是诺华的,卖了2亿美元,第三个只卖了0.7亿美元。如果没有先发优势,市场销售与先行者的差距是巨大的。因此,还是要多做新靶点。相比之下,中国新药创制,才开始十多年,不能一蹴而就,需要长期累积。

  心难静 指挥棒很关键

  “新靶点的发现一般出自高水平的论文。”范晓虎说,而当前国内的科技评价导向和重论文数量、影响因子的评价机制,使得学者难以静下心来进行潜心探索,只能跟着国外领先的研究方向跑,这样容易出数据、发论文。这种跟风式的研究,出成绩容易,创新难。

  李盈表示,靶向药物的靶点和作用机制,在发达国家,一般也都是由科研院所和大学首先发现的,真正发现新靶点的并不是大型制药公司和工业界,依靠的是大学和学术机构,是国家重视和基金投入。美国的整个基础研究非常强,研究者在顶级杂志上发表基础研究突破的成果,企业再跟着来开展候选药物的寻找。以此规律看,国内之所以鲜有新靶点的发现,关键在于我们的高校和科研院所原始创新的基础研究薄弱,跟发达国家相比确实还有相当大的差距,尤其是生物制药方面。

  在上述在美研发人士看来,武林高手都是内功浑厚之人,基础研究就如内功。以PD-1为例,其刚发现时并不知道能干什么,发现者以为它是一个和细胞凋亡相关的蛋白,通过实验表明,基因敲除的小鼠显示它和免疫疾病相关,后进一步研究发现其具有负调控因子的作用。

  “如果没有深厚的基础研究和好奇心,不能融会贯通将其联想到其他方面,把它和肿瘤控制联系起来,形成通过阻止PD-1来增强免疫反应的创新思路,这类新药也就无从谈起。”上述人士说。

  (科技日报北京10月14日电)


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